Reações de Hipersensibilidade

Através das informações postadas nesse blog, podemos perceber o longo processo pelo qual o Sistema Imune evolui até chegar em uma resposta altamente específica e rápida a um determinado antígeno. Entretanto após o organismo ter sido sensibilizado uma vez, a reação do sistema imune pode ser exarcebada, causando danos ou podendo até levar a morte quando não tratada. Essa reação exagerada do sistema imune é chamada de reação de hipersensibilidade.

Existem 4 tipos de hipersensibilidade:
Hipersensibilidade Tipo I
Recebe também o nome de imediata ou hipersensibilidade anafilática leva de 15 a 30 minutos para o período de exposição ao antígeno geralmente. É caracterizada principalmente pelo fato de ser mediada pela imunoglobulina IgE, que possui receptores específicos nos mastócitos (principal componente celular). Em uma segunda exposição do alergeno, ocorre uma ligação cruzada do receptor Fc do IgE que estimula a liberação de grânulos pelo mastócito, causando a reação alérgica. Esse tipo de reação pode ser tratado principalmente com anti-histamínicos.

Hipersensibilidade Tipo II
Também conhecida como citotóxica, se diferencia da anterior pelo fato de o antígeno se encontrar na superfície celular, seu tempo de reação vai de alguns minutos a horas, não precisa de uma sensibilização prévia e é mediada principalmente pelos anticorpos do tipo IgM e IgG e complemento. Nesse caso os anticorpos destroem as células do hospedeiro (auto-anticorpo) e pode ocorrer nos casos de transfusão de sangue, reações a drogas e incompatibilidade materno-fetal por exemplo. Pode ser tratado principalmente com anti-inflamatórios e imunossupressores.

Hipersensibilidade Tipo III

Chamada de hipersensibilidade imune complexa, também são mediadas pelos anticorpos IgM e IgG e costuma levar de 3 a 10 horas após a exposição ao antígeno. Sua principal característica é o fato do antígeno ser solúvel, ou seja, não está ligado ao órgão envolvido, formando microprecipitados que se acumulam em glomérulos ou na parede de vasos. Além disso o dano é causado por plaquetas e neutrófilos. Também é tratado com anti-inflamatórios e imunossupressores.

Hipersensibilidade tipo IV

Hipersensibilidade do tipo tardio ou mediada por células é mediada por linfócitos T ao invés de anticorpos, demora de 48 a 72 horas e a persistência do antígeno gera a formação de granulomas e muitas vezes a inflamação crônica.

É caracterizada por 3 tipos de reações:

• Prova da tuberculina: injeção na derme de antígenos bacilares para testar a memória dos linfócitos T

• Produção de granulomas: linfocinas liberadas tem a capacidade de atrair muitos monócitos para uma região que, intensamente ativados, se transformam em células epitelióides e se agrupam em nódulos.

• Sensibilidade por contato: caracterizada por uma dermatite no local de contato com o alérgeno, sendo que a derme fica infiltrada por linfócitos, macrófagos e eosinófilos.

Resposta Humoral - Parte 2

Em continuação ao post anterior, hoje vamos discorrer sobre as classes das imunoglobulinas e algumas de suas respectivas funções, dando, assim, uma conclusão ao tema de imunidade humoral.

Classes de imunoglobulinas
Dividem-se as imunoglobulinas em cinco classes diferentes, de acordo com as diferenças nas seqüências de aminoácidos na região constante das cadeias pesadas, as quais podem ser detectadas por estudos de seqüências ou, principalmente, por meios sorológicos, como pelo uso de anticorpos dirigidos a essas diferenças.

Vale ressaltar a respeito das subclasses de imunoglobulinas
As imunoglobulinas de uma subclasse apresentam seqüências de aminoácidos de região constante da cadeia pesada muito similares. Mais uma vez, essas diferenças são principalmente observadas por meios sorológicos.
 Subclasses de IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
 Subclasses de IgA: IgA1, IgA2

Tipos de imunoglobulinas
Também se pode fazer classificação pelo tipo de cadeia leve que possuem.
1. Cadeias leves kappa
2. Cadeias leves lambda

ESTRUTURA E ALGUMAS PROPRIEDADES DE CLASSES E SUBCLASSES DE IG 
IgG
Estrutura

Propriedades
É considerada a mais versátil imunoglobulina por ser capaz de realizar todas as funções das demais moléculas.
Constitui 75% das imunoglobulinas do soro, além de ser a principal também nos espaços extravasculares.
É a única classe que é transferida via placentária; realiza fixação do complemento e se liga a macrófagos, monócitos e alguns linfócitos, funcionando como uma boa opsonina.
Aumenta, por exemplo, em: infecções granulomatosas crônicas, doenças hepáticas, ou hiperimunização.
Diminui, por exemplo, em: proteinemia de Bence Jones, ou leucemia linfoblástica crônica.

IgM
Estrutura

Propriedades
Trata-se da terceira classe mais comum no soro, sendo a primeira produzida pelo feto, bem como por uma célula B virgem, quando estimulada pelo antígeno.
Por sua estrutura de pentâmero, é uma boa fixadora do complemento, logo, muito eficiente em levar à lise de microorganismos.
Sua concentração aumenta, por exemplo, em casos de malária e lúpus eritematoso.

IgA
Estrutura

Propriedades
Sendo a principal classe em secreções – lágrimas, saliva, colostro, muco - é importante na imunidade local (de mucosas), além da segunda mais comum no soro.
Geralmente não fixa complemento, a não ser que esteja agregada, e pode se ligar a algumas células. Suas concentrações comumente aumentam em quadros de cirrose hepática, e diminuem em síndromes de má absorção.

IgD
Estrutura

Propriedades
Com funções ainda não muito esclarecidas, possui baixas concentrações no soro. É encontrada em superfícies de células B e fixa complemento.
Seus níveis aumentam em infecções crônicas.
   
IgE
Estrutura

Propriedades
Por se ligar fortemente a basófilos e mastócitos, mesmo antes da interação com o antígeno, IgE é a imunoglobulina sérica menos comum. Não fixa complemento.

Diversos mediadores farmacológicos são liberados quando da ligação entre IgE e alérgeno, ocasionando as respostas alérgicas.
Participa também em doenças parasitárias por helmintos, levando à morte do parasita, já que seus níveis séricos aumentam.


   

Resposta Humoral - Anticorpos

Em se tratando de resposta humoral, é indispensável falarmos sobre as imunoglobulinas (os anticorpos)

O QUE SÃO?
Moléculas de glicoproteína que são produzidas pelos plasmócitos em resposta a um imunógeno, e receberam tal denominação pois migram com as proteínas globulares quando soro – contendo anticorpos – é colocado em um campo elétrico.

SUAS FUNÇÕES:
Liga-se ao antígeno - Cada imunoglobulina se liga a um determinante antigênico específico, constituindo sua função primária, o que tem como conseqüência a proteção do hospedeiro.
Funções Efetoras – Secundárias à ligação com o antígeno, representam os efeitos biológicos mais significantes, tais como: Fixação ao complemento e Ligação a diversos tipos celulares.

Ressaltando que: Nem todas as imunoglobulinas irão mediar todas as funções efetoras.

ESTRUTURA BÁSICA:
Mesmo que imunoglobulinas distintas possam apresentar algumas diferenças estruturais, elas são todas “moldadas” a partir das mesmas unidades básicas.

Cadeias Leves e Pesadas – São em número de 4 (duas leves idênticas e duas pesadas idênticas).
Pontes Dissulfeto Intracadeia e Intercadeia – Mantêm as cadeias leves e pesadas coesas, variando em número de acordo com a imunoglobulina em questão.
Regiões Variáveis (V) e Constantes (C) - Ambas as cadeias pesadas e leves podem ser divididas em duas regiões, levando-se em conta a variabilidade da seqüência de aminoácidos; sejam elas:
Cadeia leve - VL (110 aminoácidos) e CL (110 aminoácidos)
Cadeia Pesada - VH (110 aminoácidos) e CH (330-440 aminoácidos)
Região da Dobradiça – Área de flexibilidade, trata-se da região em que os “braços” da molécula se unem.
Domínios – A molécula de imunoglobulina não é reta, mas possui regiões globulares, as quais são os domínios, contendo cada uma uma ponte dissulfeto intracadeia.

Sobre as classes e respectivas funções das imunoglobulinas, falar-se-á posteriormente.

MHC - Parte II

Como foi dito na postagem anterior o MHC possui importante papel no sistema imune, auto-imunidade e no sucesso reprodutivo. O MHC codifica tanto proteínas próprias quanto não-próprias e apresenta-as em sua superfície para um tipo de leucócito chamado Célula T (que já foram explicados aqui no blog).
Existem dois tipos de MHC, que atuam de maneiras semelhantes mas possuem algumas funções e modo de operar diferentes. São o MHC de Classe I e o MHC de Classe II.

 Imagens comparando as moléculas de MHC I (1hsa) e MHC II (1dlh)

Todas as células nucleadas do corpo sintetizam MHC de Classe I. Esta apresenta os antígenos em sua superfície da seguinte maneira: a proteína invasora é processada no citoplasma e transportada até o Retículo Endoplasmático através da proteína transportadora TAP. No interior do RE ocorre a ligação do peptídeo processado com as proteínas superfíciais do MHC de Classe I (estas são sintetizadas no interior do RE), essa ligação resulta em um complexo estável que é transportado até a superfície da célula por vesículas do Complexo de Golgi onde pode ser apresentado às Células T Citotóxicas.

Apenas as células apresentadoras de antígenos profissionais (Células dendríticas, macrófagos, Células B e algumas células epiteliais) expressam o MHC de Classe II. Esta apresenta os antígenos em sua superfície do seguinte modo: O organismo invasor é endocitado e processado no interior do endossomo, enquanto isso ocorre a síntese das proteínas do MHC de Classe II no interior do RE, estas são transportadas até o Complexo de Golgi e de lá seguem em direção à membrana plasmática, no meio do trajeto as proteínas do MHC de Classe II encontram-se com o endossomo e então ocorre a ligação com o peptídeo processado. O complexo formado é então transportado até a superfície celular e apresentado às Células T Auxiliares.

A imagem acima demonstra as diferenças estruturais entre os tipos de MHC. A letra N indica o local onde ocorre a ligação entre o complexo e a proteína antigênica.

MHC - Parte I

O complexo principal de histocompatibilidade, ou MHC é uma grande região genômica ou família de genes encontrada na maioria dos vertebrados. Foi descoberto por volta de 1940 mas apenas na década de 70 foi demonstrada sua importância no controle da resposta imune. Esses genes tem o papel de classificar o próprio e o não-próprio e também interagem com as células imunologicamente ativas atrav´s da codificação das proteínas superficiais das mesmas. O MHC pode influenciar na rejeição de órgãos transplantados e na rejeição fetal durante a gravidez.

 Rejeição em transplante de Rim

Rejeição crônica em transplante de Rim

Nas duas ocasiões citadas acima ocorreu a rejeição do organismo ao órgão transplantado pelo não reconhecimento do MHC da superfície do órgão, assim o organismo da pessoa que recebeu o Rim reagiu, detectando-o como um corpo estranho, invasor.

Reações linfocitárias e reações agudas a enxertos são dois marcadores das diferenças entre indivíduos e esses por sua vez estão associados ao MHC. Tais marcadores estão presentes em anfíbios (anuros), peixes (teleósteos), pássaros e mamíferos, mas estarão ausentes em anfíbios “primitivos “(urodelos e ápodos), peixes “primitivos”, por exemplo, condreícteos e condreósteos, e répteis “primitivos” .Isto sugere que o MHC pode ter evoluído independentemente em quatro ocasiões separadas durante a filogenia dos vertebrados ou que talvez o MHC ou mesmo os seus componentes tenham sido perdidos do filo “primitivo” que tenha evoluído de  um ancestral comum dos vertebrados.

Algumas pesquisas sugeriram que o MHC estaria envolvido também na função olfatória,
na escolha de parceiros e na reprodução dos vertebrados. Contudo, isso ainda vem sendo questionado.

Imunidade Mediada Por Células Pt.2

Dando continuidade ao tema anterior, temos ainda mais um subtipo de linfócitos T:

Linfócitos T memória
Apresentam receptores TCR, vivendo em um estado inativo. Entretanto, são células preparadas para reagir mais rapidamente e com maior intensidade em face de uma posterior exposição ao mesmo antígeno. 


Linfócitos B

Constituem 5 a 15 % dos linfócitos circulantes, originando-se na medula óssea e com desenvolvimento nos órgãos linfóides.

São possuidores de um grande núcleo e de retículo endoplasmático rugoso e complexo de Golgi desenvolvidos ao extremo.
Sua função é a produção de anticorpos contra determinado agente agressor.
Como será discutido posteriormente, os anticorpos (imunoglobulinas) são proteínas responsáveis por atividades diversas, variando de acordo com seu isotipo (IgA, IgG, IgM, IgE), tais como: opsonização, ativação do sistema do complemento, neutralização de substâncias tóxicas, aglutinação, dentre outras.

APENAS PARA FORNECER UMA PRÉVIA DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL:
     
Os linfócitos B contam com a IgM monomérica como seu principal marcador de superfície, a qual tem participação no complexo receptor de antígenos.
       Tal imunoglobulina entra em contato com o antígeno quando este lhe é apresentado pelos macrófagos, de maneira direta ou indireta. Após a ligação ao epítopo, acaba ocorrendo uma internalização do complexo IgM-epítopo, o qual promove várias alterações na célula, tendo a finalidade de induzi-la à produção de anticorpos.

                                  
Vale ressaltar que, quando em repouso, os linfócitos B não sintetizam anticorpos.

Imunidade mediada por células

Linfócitos T :

• Células efetoras que participam dessa imunidade
• Dependem do timo para sua maturação e desenvolvimento
• Possuem receptores de menbrana especifico (TCR e CDR3)
• Reconhecem apenas antígenos que são apresentados por células do organismo ,ligados a células indentificadoras de antígenos. 
• Reconhecem antígenos que são estranhos ao organismo (non-self) quando apresentados por células apresentadoras( células especializadas)

Os linfócitos T de acordo com a função dividem-se em :

1. Linfócitos T auxiliares 

• Possuem o receptor CD4 na superfície que reconhece macrófagos ativado.
• Considerado mensageiro mais importante do sistema imune, pois envia mensagem aos leucócitos para que estes realizem um resposta imunológica contra o agente agressor 
• Possuem função reguladora:

             * Estimulando a proliferação e crescimento dos linfócitos T citotóxicos e supressores contra o antígenos .

             * Estimulando o crescimento e diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos  para produzir anticorpos contra antígenos .

             * Ativando os macrófagos e fazendo uma auto-estimulação ( uma linfócito T auxiliar pode estimular toda uma população de linfócito T auxiliar) 

   2.  Linfócitos T citotóxicos

• Possuem receptores de membrana CD8 que tem função de reconhecer o complexo de histocompatibilidade principal (MHC) .
• Destroem as células alvo após o reconhecimento dos antígenos   
• Linfócitos T citotóxicos ainda não estão totalmente maduros quando deixam o timo. 
• Possuem um TCR funcional que reconhece o antígeno, mas eles não lisam a célula-alvo, para isso eles precisam diferenciar-se em células efetoras totalmente funcionais

   3.  Linfócitos T supressores

• Modulam a resposta imunitária através da sua inibição
• Agem através da inativação do linfócitos T citotóxicos e auxiliares
• Impedem que os leucócitos ataquem as próprias células do organismo
• Se houver deficiência na produção e ação do linfócitos T supressores pode ocorrer um  ataque auto-imune.